主要內容：一、在線蒸汽滅菌的基本知識及原理二、呼吸 器與產品罐同時SIP程序三、產品過濾器正向SIP程序一、在線蒸汽滅菌的基本知

主要內容：

一、在線蒸汽滅菌的基本知識及原理

二、呼吸 器與產品罐同時SIP程序

三、產品過濾器正向SIP程序

一、在線蒸汽滅菌的基本知識及原理

什么是蒸汽?

蒸汽是由水加熱到沸點后汽化形成。

過程：

◆水吸收熱量，溫度升高；

◆水達到沸點后溫度停止上升；

◆Sensible heat顯熱(溫度升高)。

◆水繼續(xù)吸收熱量，溫度不變；

◆水吸收潛熱后蒸發(fā)形成蒸汽；

◆Latent heat潛熱(相的變化)。

1. 基本蒸汽類型：

●工業(yè)蒸汽（Plant Steam）

由自來水通過蒸汽發(fā)生器產生，一般 含有添加劑。

●過濾蒸汽（Filtered Steam）

經過過濾的工業(yè)蒸汽，去除了大于5微米的雜質顆粒。

●潔凈蒸汽（Clean Steam）

由蒸汽發(fā)生器產生，一般使用去離子水或是蒸餾水。

●純蒸汽（Pure Steam）

由蒸汽發(fā)生器產生，產生冷凝水時能滿足WFI要求。

2. 純蒸汽水質要求：

通過反滲透或者混合床去離子，

●電導率< 5 μS/cm

●硅<1ppm

●氨和氯<100 ppb

●pH范圍5-7

●微生物負荷< 100 cfu/ml

●過濾、脫氣、預加熱

3. 純蒸汽質量：

飽和的非凝結氣體，干燥，無冷凝水；

無熱源，化學物，顆粒或微生物；

為注射用水（WFI）；

冷凝水必須滿足藥典要求或WFI要求。

4. 飽和蒸汽：

-飽和蒸汽接觸冷的表面形成冷凝水；

-冷凝時釋放潛熱對設備進行滅菌；

-產生殺死微生物的濕度。

壓力和溫度是非常有用的監(jiān)測參數，在給定的溫度和壓力下，飽和蒸汽與水平衡，如下圖。

5. 冷凝水的影響

冷凝水是由于蒸汽在系統(tǒng)中遇到了熱損失而形成的。

冷凝水迅速降低的溫度無法有效滅菌。

冷凝水堆積會像絕緣層-樣阻礙熱傳導，阻止蒸汽滲入必須被滅菌的表面。

如果系統(tǒng)設計不合理，堆積的冷凝水會逐漸的由蒸汽加速而形成"水錘”

存在潤濕并堵住過濾器的風險。

冷凝水如何影響滅菌效率？

水對于熱傳導有很高的阻礙作用，極薄的水層可能會影響滅菌效果。

相同熱阻舉例：

1/ 100英寸厚的水層=12英寸厚的鐵塊=5英寸厚的銅塊

解決方法：確保充分的冷凝水排放。

冷凝水的去除

冷凝水必須被去除且被新的飽和蒸汽代替

-保持設定的滅菌溫度。

冷凝水的去除效果依賴于系統(tǒng)的設計(罐、套簡和管路)

-適合的管路斜度

-最低點排放閥放置

-引入蒸汽前抽真空

不可凝結氣體的影響

-在蒸汽中混有氣體，并在蒸汽冷凝的時候釋放。

-氣體存在于滅菌的起始階段。

-熱傳遞的隔熱體

●阻礙熱傳遞

●阻止蒸汽滲透

6. 不可凝結氣體如何影響滅菌效率？

空氣比水的熱阻還要高。

相同熱阻舉例：

1/100英寸厚的氣體層=1/4英寸的水層=12.9英寸的鐵墻

解決方法：確保充分的排氣。

不可凝結氣體的影響

-氣體的熱容遠遠小于蒸汽

●不能被冷凝

●不能釋放由于冷凝而產生的潛熱

●氣體低于冷凝溫度

-氣體的存在會影響微生物的殺滅

●無法滿足要求的濕熱條件

●產生冷點

不可凝結氣體的去除？

●使用脈動抽真空方式

-目前通常應用于滅菌釜和凍干機

- 提高了熱分布和蒸汽滲透

- 減少了壓力和溫度的上升時間

●逐漸緩慢注入蒸汽，避免大的波動形成氣體蒸汽混合物

●在最低和最高點，管路末端設置排放閥和疏水閥

具體方式：

不可凝結氣體的密度是蒸汽的1.6倍，

蒸汽從高點進入，則氣體從低點排出，

結合向下的置換和向上的排放/混合，如下圖。

二、呼吸器與罐同時SIP程序

除菌級氣體過濾器

●在很多情況下，疏水性呼吸器為反向滅菌

● Aervent SIP的申明

-在145 °C，30mins條件下正向滅菌100次和反向滅菌50次

- SIP中最大正向耐受壓差為350mbar，最大反向耐受壓差為70mbar

●在過濾器的上下游安裝壓力表監(jiān)測壓差。

呼吸器SIP-操作順序

同時進行罐和過濾器SIP的推薦SOP：

● (可選：系統(tǒng)檢測-在2bar壓力下壓力保持5mins)

●用水進行使用前完整性測試

●水侵入法測試

●氣體過濾器排水

●罐和呼吸器-起SIP

●靜止或者動態(tài)冷卻

●工藝過程

●使用后完整性測試

第一步：呼吸器&罐設置

默認狀態(tài)，所有閥門關閉

第二步：建立蒸汽流動路徑

打開V2，V3，V4, V5和V1

第三步：使罐的溫度升高

關閉V2和V5

第四步：蒸汽引入呼吸器

緩慢打開V6且crack打開V7和V8

第五步：監(jiān)測冷凝水的去除

從V2，V5，V7，V8

第六步：開始SIP計時

當T1，T2，T3達到溫度時開始計時

第七步：繼續(xù)SIP周期

第八步：SIP周期結束后，開始冷卻

關閉V1，并且打開V9

呼吸器完整性測試：

完整性測試可在SIP后在線進行而不破壞無菌性；

HdroCorr水侵入法是基于水的測試方法；

工藝前的測試是為了避免產品因損壞的過濾器而不被放行；

使用后的測試是為了保證過濾器在工藝過程中是好的。

呼吸器SIP后的完整性測試：HydroCorr測試

替代方案：呼吸器與罐分開滅

三、產品過濾器正向SIP程序

親水性產品過濾器正向滅菌，和下游的設備分開滅；

Durapore過濾器的申明，

在135 °C，30mins條件 下正向滅菌50次，SIP過程中耐受最大正向壓差為350mbar；

過濾器的上下游安裝壓力表監(jiān)測壓差，熱電偶安裝在排水管路。

第一步：關閉所有閥門

檢查蒸汽和壓縮氣體的壓力是否根據要求進行了設置。

第二步：建立蒸汽流動路徑

打開MV2，再打開MV1，去除蒸汽管路的冷凝水。

第三步：緩慢引入蒸汽進系統(tǒng)

打開MV4和MV5，然后緩慢打開MV3，逐漸引入蒸汽，緩慢加熱濾芯，繼續(xù)排放冷凝水。

第四步：控制蒸汽壓力

部分關閉排放閥MV2，MV4和MV5，可以看到一縷蒸汽，并且有持續(xù)的水滴。

第五步：打開MV12和MV11

第六步：緩慢打開MV9

逐漸引入蒸汽并且緩慢加熱濾芯，并去除冷凝水。

過濾器的壓差控制非常重要，控制并且監(jiān)測P1和P2的壓差要小于等于35ombar ( 5psid )。

第七步：緩慢關閉部分MV12 和MV11

可以看到一縷蒸汽并且有持續(xù)的水滴。

第八步：保持蒸汽壓力

保持MV2,MV4, MV5, MV12和MV11部分開啟，可以看到一縷蒸汽并且有持續(xù)的水滴。

第九步：當T2達到驗證的滅菌溫度時開始計時

第十步：冷卻階段-關閉蒸汽進口閥門MV1并且即時緩慢開啟MV6

引入壓縮氣體進入系統(tǒng)。

注意：確保系統(tǒng)仍然保持正壓(檢查P1和P2)

控制氣體的流速保證過濾器的壓差不超過350mbar (5psid)。

第十一步：關閉MV2, MV4和MV11

提高穿過系統(tǒng)的氣體流速。

第十二步：確保MV5部分關閉

~30°C保持氣體流速進行冷卻直到系統(tǒng)的T2顯示30°C

第十三步：關閉MV12和MV5

第十四步：保持MV6, MV3和MV9打開

保持無菌過濾系統(tǒng)在不用時為正壓。

產品過濾器SIP后完整性測試：

必須在不破壞系統(tǒng)無菌性的情況下進行。

潤濕介質：產品或者水。

使用后的測試也是要求的，確保過濾器在整個生產中保持完整。

產品過濾器SIP后完整性測試過程：

產品潤濕，

開始過濾，

連接完整性測試儀，

用基于產品泡點參數進行測試，

如果測試通過，繼續(xù)進行產品過濾，

使用后完整性測試。

產品過濾器SIP后完整性測試：

操作順序選擇：

?SIP> Wet> IT SIP>潤濕>完整性測試

●好處

可以在使用之前識別SIP過程是否損壞過濾。

●局限性

SIP后過濾器必須能夠容易潤濕。

?Wet> IT > SIP潤濕>完整性測試>SIP

●好處

在非無菌狀態(tài)下進行完整性測試。

●局限性

需要吹掃或者必須可以進行濕濾芯的SIP。

SIP周期總結

?正向滅菌，干濾芯

對過濾器壓力最小的最好選擇

?反向滅菌，干濾芯

過濾器和罐同時滅菌的最好選擇

?正向滅菌，濕濾芯

如果蒸汽引入時小心操作時可以的

?反向滅菌，濕濾芯

不推薦