2021年9月13日FDA 抗INF受體單抗治療SLERheumatology 阿那白滯素治療秋水仙堿耐藥的家族性地中海熱Ann Neurol 累及顱內的巨細胞

2021年9月13日

FDA 抗INF受體單抗治療SLE

Rheumatology 阿那白滯素治療秋水仙堿耐藥的家族性地中海熱

Ann Neurol 累及顱內的巨細胞動脈炎及其快速進展亞型的特征

阿尼魯單抗（anifrolumab）

阿尼魯單抗（anifrolumab）是一種靶向干擾素α/β受體的單克隆抗體，2021年7月被FDA批準上市治療中重度系統性紅斑狼瘡。

阿尼魯單抗的3期臨床研究

《TULIP2研究：阿尼魯單抗治療活動性系統性紅斑狼瘡的3期臨床研究》New England Journal of Medicine，2020年1月 (1)

該研究旨在評價阿尼魯單抗治療系統性紅斑狼瘡的療效和安全性。共362例參與者，隨機分配到阿尼魯單抗300mg iv q4w組、或安慰劑組，持續48周。

在阿尼魯單抗組和安慰劑組中，紅斑狼瘡整體評價評分緩解的患者比例分別為47.8%和31.5%（P=0.001）。在干擾素基因特征較高的患者中，兩組的病情緩解比例分別為48.0%和30.7%；這與糖皮質激素的劑量和皮膚疾病的嚴重程度有關，但是與關節腫脹和疼痛的計數/復發率無關。阿尼魯單抗組，帶狀皰疹和支氣管炎的發生率分別為7.2%和12.2%。阿尼魯單抗組有1例肺炎死亡。

結論：阿尼魯單抗q4w治療活動性系統性紅斑狼瘡，與安慰劑相比，緩解率更高；但是阿尼魯單抗組的帶狀皰疹發生率高于安慰劑組。

中軸型脊柱關節炎的治療

初始治療包括戒煙、物理治療、非甾體類抗炎藥。連續使用2種不同的非甾體類抗炎藥、且沒中每一種藥物至少持續2-4周仍效果不佳的患者，建議改用TNF-α抑制劑（如依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗）；如果有TNF-α抑制劑禁忌癥，建議改用IL-17單抗（如蘇金單抗、依奇珠單抗）。如果患者僅表現為外周關節炎，可采用局部注射糖皮質激素，或口服甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶。

目前剛批準的新藥包括：依奇珠單抗（ixekizumab，IL-17A單抗，2020年1月批準用于所有類型的中軸型脊椎關節炎）；蘇金單抗（secukinumab，IL-17單抗，2020年6月，獲批用于治療所有類型的中軸型脊椎關節炎）。

相關內容：中軸型脊柱關節炎及其治療，詳見《第06期風濕免疫星期一》、《第86期風濕免疫星期一》和《第166期 風濕免疫星期一》：

緩解期中軸性脊柱關節炎停藥可增加復發率

《COAST-Y研究：中軸型脊椎關節炎患者緩解期停用或繼續接受依奇珠單抗治療的結局比較》Annals of the Rheumatic Diseases，2021年8月 (2)

COAST-Y研究的目的是評估繼續或停藥依奇珠單抗對緩解期的中軸性脊椎關節炎患者的影響，這是3項III期臨床研究的延長期部分，包括雙盲對照、隨機停藥再治療階段。完成COAST-V、COAST-W或COAST-X研究的患者共773人，首先進入了24周的導入期，給予依奇珠單抗80mg q2w或q4w治療。進入緩解期的患者，在第24周隨機雙盲分入繼續治療組和隨機停藥組。

在隨機停藥40周后，繼續治療組83.3%的患者病情未復發，停藥組這一比例為54.7%。與停藥相比，持續依奇珠單抗治療顯著推遲了復發時間。

結論：中軸性脊柱關節炎患者進入緩解期后，堅持依奇珠單抗治療可降低復發率。

托法替尼治療強直性脊柱炎的3期試驗

《隨機、雙盲、安慰劑對照研究：托法替尼治療強直性脊柱炎》Annals of the Rheumatic Diseases，2021年8月 (3)

托法替尼是一種JAK抑制劑，2012年上市，目前用于治療類風濕關節炎、銀屑病關節炎、幼年特發性關節炎和潰瘍性結腸炎；強直性脊柱炎的臨床適應癥尚未批準。該研究討論了托法替尼治療成人活動性強直性脊柱炎有效性/安全性。這項III期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，納入了269例患者，隨機接受托法替尼5mg bid、或安慰劑，持續16周。16周后，所有患者接受開放標簽托法替尼治療，直到48周。

第16周，達到ASAS20緩解標準的患者比例，托法替尼組更高，兩組分別為56.4%和29.4%；達到ASAS40緩解標準的患者比例，托法替尼組也更高，分別為40.6%和12.5%。兩組的嚴重不良事件發生率分別為1.5%和0.7%。隨訪到第48周，托法替尼組出現3例肝損、1例帶狀皰疹，1例嚴重感染；安慰劑轉向托法替尼的患者中，出現了2例帶狀皰疹。沒有死亡、惡性腫瘤、主要不良心血管事件、血栓栓塞事件或機會性感染。

結論：在強直性脊柱炎患者中，托法替尼的療效顯著優于安慰劑。

真實世界中塞妥珠單抗治療中軸型脊柱性關節炎

《真實世界的研究：12個月塞妥珠單抗治療中軸型脊柱性關節炎的有效性和安全性》Rheumatology，2021年1月 (4)

TNF-α抑制劑（塞妥珠單抗）2008年上市，目前已被批準用于治療中軸性脊柱關節炎，該研究報導了真實世界中，該藥物對影像學陰性或陽性的、中軸性脊柱關節炎的療效和安全性。這項非介入多中心前瞻性研究，納入了歐洲的101個中心的672例患者，所有患者平均基線疾病活動度評分BASDAI為6.1，所有患者至少接受塞妥珠單抗治療1年。

在第52周，活動度評分平均下降了-2.9分，其中影像學陰性或陽性的、中軸性脊柱關節炎患者活動度平均下降了-2.8分和—2.9分（P <0.0001）。不良事件發生率為37.9%，嚴重不良事件發生率為1.8%。

結論：在現實世界中，經過一年的塞妥珠單抗治療后，觀察到的中軸性脊柱關節炎癥狀和體征的改善與既往研究相似，沒有新的安全問題。

全身MRI用于評價中軸型脊柱關節炎的病情變化

《隊列研究：新型的全身MRI評價戈利木單抗治療后的中軸型脊椎關節炎患者的病情》Rheumatology，2020年11月 (5)

本研究討論了TNF-α單抗（戈利木單抗）治療中軸型脊柱關節炎過程中，使用新型的全身MRI評價治療反應的意義。這個由研究者發起的隊列研究，納入了53例使用戈利木單抗治療的患者，在入組后的第0、4、16和52周接受了全身MRI檢查。

第4、16、52周時，全身MRI提示骶髂關節的炎癥緩解>50%的患者比例分別為：30%、55%、60%；脊柱炎癥緩解>50%的患者比例分別為38%、57%和58%；周圍關節和肌腱炎緩解>50%的患者比例分別為15%、32%和28%；全身MRI提示病情完全緩解的患者比例分別為4%、11%和6%。

結論：戈利木單抗治療期間，全身MRI顯示多數患者的脊柱、骶髂關節和周圍關節的炎癥顯著減輕，少數患者完全緩解。

家族性地中海熱

家族性地中海熱（FMF）是一種以反復發作性發熱和漿膜炎為特征的遺傳性自身炎癥性疾病，特點包括：突然發熱、關節痛和漿膜炎，持續發作1～3天，然后自行緩解。大多數患者首次發作在兒童早期，10歲以前首次發病的概率達65%。家族性地中海熱的并發癥包括：繼發性淀粉樣蛋白AA變性、小腸梗阻和不孕不育，其中淀粉樣蛋白沉積最常見部位是腎臟，但也可以發生在脾臟、肝臟、腸道、心臟、甲狀腺和睪丸。

家族性地中海熱的治療目標是預防急性發作，盡量減少發作期間的亞臨床炎癥，防止淀粉樣變性的發生和進展。初始治療常用秋水仙堿，不能耐受則IL-1抑制劑是二線方案。

阿那白滯素治療秋水仙堿耐藥的家族性地中海熱

《44例患者的隊列研究：秋水仙堿治療難治性家族性地中海熱》Rheumatology，2021年7月 (6)

秋水仙堿是預防家族性地中海熱發作的主要治療方法，但5～10%的患者對秋水仙堿耐藥。該研究的目的是在一組秋水仙堿耐藥家族性地中海熱患者中調查阿那白滯素（IL-1受體拮抗劑）在真實世界使用的安全性和有效性。本回顧性研究中，共收集了44例患者的數據，其中24例女性，均在秋水仙堿耐藥后，接受了阿那白滯素治療。

在這些患者中，75%的患者M649V突變為純合子。平均治療時間為18個月，GAS整體情況評分從治療前的6.6分降低至2分（P<0.001）。在阿那白滯素治療期間，6例住院，11例出現注射部位反應，5例因此停藥。

結論：阿那白滯素對大多數秋水仙堿耐藥家族性地中海熱患者是有效的，且相對安全。

卡那單抗治療難治性家族性地中海熱

《CLUSTER研究：卡那單抗治療秋水堿耐藥的家族性地中海熱的長期療效和安全性》Annals of the Rheumatic Diseases，2020年10月 (7)

研究評價了卡那單抗（IL-1β單抗）治療秋水仙堿耐藥的、家族性地中海熱患者的長期療效和安全性。研究納入了60例患者，接受開放標簽卡那單抗150或300mg q4w或q8w 持續72周。這些患者基線時，平均每年發作17.5次。

在72周期間，58.3%的患者沒有發作，38.3%的患者發作1次。醫師整體評估PGA評分表明，在整個研究過程中，大多數患者沒有疾病活動。C反應蛋白的中位濃度始終<10mg/L，而血清淀粉樣蛋白A的濃度仍然超過正常上限（10 mg/L），但<30mg/L的閾值。

結論：使用卡那單抗治療的家族性地中海熱，在72周內發作的次數極低，疾病活動控制良好。

IL-1抑制劑治療繼發于FMF的AA型淀粉樣變

《回顧性研究：IL-1抑制劑治療繼發于家族性地中海熱的AA型淀粉樣變性》Rheumatology，2020年12月(8)

該研究討論了IL-1抑制劑治療繼發于家族性地中海熱的AA型淀粉樣變的有效性和安全性。研究共招募了44例淀粉樣變患者，接受阿那白滯素和/或卡那單抗，其中5名患者接受血液透析，4名接受了腎移植。

平均治療時間為21.4個月，35例未透析的患者中，79.4%的患者腎功能得到維持或改善，20.6%的患者腎功能惡化。發病時肌酐<132μmol/L的患者對IL-1抑制劑更敏感，透析患者中沒有觀察到額外的副作用。

結論：靶向IL-1的藥物治療家族性地中海熱繼發性淀粉樣變，有效且耐受性良好，包括透析和腎移植患者。這種方法可以提高家族性地中海熱患者移植腎臟的壽命。

伴有淀粉樣蛋白風暴FMF患者迅速發展為終末期腎病

《回顧性隊列研究：伴有淀粉樣蛋白風暴的家族性地中海熱患者迅速發展為終末期腎病》Rheumatology，2021年7月 (9)

繼發于家族性地中海熱的AA型淀粉樣變腎病通常需要經過多年，才會發展為終末期腎病。該研究描述一種現象稱為“淀粉樣蛋白風暴”，其典型表現為血清肌酐和尿蛋白≤2周迅速升高。這項回顧性分析，納入了20例淀粉樣蛋白風暴發作的家族性地中海熱患者、和20例沒有該現象的匹配的對照組患者，兩組患者的基本特征相同。

伴有淀粉樣蛋白風暴的患者，血清肌酐進展到106μmol/L的時間更短（26.5年 vs 41.55年），蛋白尿病史更短（8.8年 vs 15.75年；P=0.04），更年輕（40歲 vs 49歲；P=0.05）。隨訪1年內，20例出現淀粉樣蛋白風暴的患者中有16例患者死亡或進展為終末期腎病，對照組僅3人死亡或進展為終末期腎病（P = 0.000）。淀粉樣蛋白風暴的主要誘因是感染。

結論：淀粉樣蛋白風暴是家族性地中海熱淀粉樣變的并發癥，由感染引起，預后不良、死亡風險升高。

神經科&免疫科

《多中心回顧性研究：累及顱內的巨細胞動脈炎及其快速進展亞型的特征》Annals of Neurology，2021年7月 (10)

這個多中心回顧性研究討論了累及顱內的巨細胞動脈炎患者的特征，共納入了31例累及顱內的巨細胞動脈炎患者、17例未及顱內的巨細胞動脈炎患者和25例顱內動脈粥樣硬化的患者。

累及顱內的巨細胞動脈炎的31例患者中，后循環動脈受累26例（83.9%），前循環動脈受累17例（54.8%），兩者受累12例（38.7%）。累及顱內的患者中69.2%血沉升高；未及顱內的患者100%血沉升高（P=0.02）。累及顱內的患者中50.0%有頭痛主訴，未及顱內的患者頭痛比例為76.5%（P=0.03）。與動脈粥樣硬化經常位于小腦后下動脈遠端不同，巨細胞動脈炎患者常表現為近端椎動脈狹窄。在累及顱內的巨細胞動脈炎患者中，37.9%病程進展迅速，以短期內反復發作腦缺血為特征，隨訪中改良Rankin量表評分為4分，36.4%死亡。快速進展的患者血管壁IL-6、IL-17表達明顯升高。

結論：顱內受累的患者中，并不存在頭痛和血沉加快等特征；但是椎動脈狹窄模式較為典型，有助于鑒別診斷。大約1/3的累及顱內的巨細胞動脈炎患者進展迅速，預后較差，IL-17和IL-6可能是未來治療的潛在靶點。

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